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衰老,其實是一種疾???

2020-07-21  造就Talk


大衛·辛克萊(David Sinclair)對衰老過程進行了20年的逆向工程。
 
作為哈佛醫學院保羅·格倫中心(Paul F. Glenn Center)衰老生物學的聯席主任,辛克萊和他的同事已經發現了細胞內幾種關鍵的酶和化學反應。隨著時間的推移,這些酶和反應會導致細胞“迷失自我”,從而使我們的身體更加容易患癌癥、心臟病和癡呆癥等疾病。
大衛·辛克萊和同事們
 
但是,如果衰老本身才是真正的疾病呢?
 
辛克萊說:“我想下這樣一個定義:如果我們活得足夠長,那么衰老就是我們所有人都會得的一種疾病。大多數醫生接受過的訓練,都認為衰老與疾病是分開的。但是在醫學教科書中兩者唯一的區別是:如果大多數人患有與年齡相關的疾病,我們稱之為衰老;如果隨著時間的推移,只有少數人出現了一些狀況,我們就把這種狀況稱之為疾病?!?/span>
 
在《時間規劃局》中,奶奶、母親和女兒都停留在25歲的樣子

辛克萊屬于日漸興起的、相信衰老并非不可避免的“年齡科學家”(geroscientists,gero作為詞根為“年齡”之意)群體。
我們曾經認為,衰老是一個自然過程,但年齡科學家認為,衰老是一種退行性疾病——一種無法治愈,但實際上可以減緩的疾病。隨著對衰老的分子和細胞機制更深入的了解,我們可以延緩與年齡相關疾病的發病時間,使我們可以更長時間地保持健康。
 

衰老的本質


我們平常所看到的衰老,臉上有皺紋了,有雀斑、有老年斑了,這些都是表面上表現出來的。衰老的本質其實是從微小的基因層面上開始的。 

點擊圖片查看解放軍117醫院再生醫學中心副主任陳霖的演講《是什么讓我們衰老?》

上面這張圖左邊顯示的是人的染色體。一條一條的,是一對染色體在一起。在每條染色體的頂邊,有一些亮點,這些亮點醫學上稱之為“端?!?。端粒是一個“帽子”,把染色體保護起來。如果這個“帽子”丟失了,染色體會不斷地縮短,基因不斷丟失。

這個過程,從基因學來說就是人類衰老的過程??梢钥吹?,圖片右邊顯示的是一個細胞,細胞中間綠色的是細胞核。如果它的端粒丟失,染色體會不斷縮短,細胞核周圍形成紅色的“凋亡小體”。“凋亡小體”越來越多,細胞的形態隨之發生變化。最終,細胞將出現一種異常的狀態。整個過程叫做“細胞凋亡”,細胞程序性死亡。

這是一個典型的細胞衰老的過程?;虻乃ダ?,最后體現在細胞的衰老上。 

細胞是組成人體的最基本單位。我們常說的皮膚細胞、心臟心肌細胞,胃腸也有胃腸黏膜細胞、消化細胞,腦子里是腦神經元細胞,骨髓有各種骨髓干細胞。

細胞衰老的過程

人體從單個細胞發展過來。同一種細胞聚集在一起形成組織,如肌肉組織、皮膚組織等。不同的組織在一起構成器官,我們的心臟是一個器官,我們的肺是一個器官。各種器官拼在一起,又形成一個系統。呼吸系統、消化系統、循環系統、泌尿系統、神經系統等等,各個系統組成一個完整的人。

所以衰老的整個過程,從基因發起,以細胞為最小單位衰老過來,最終達到人體的整體衰老。

 

我們只有四十年的保質期?


生育年齡一過,基因變異就不再是環境適應機制,而成了危險因素。

目前,研究人員對于彷徨變異的發生基礎(彷徨變異指細小、但在數量上連續的性狀變異),才剛剛開始有所了解。有的是因為在細胞復制過程中,有變異悄悄潛入了基因組。有的是因為分子發生改變,關閉或激活了某些基因。

在細胞核中,隨機變異發生的位置事關重大,而這個位置也可能是偶然的。這就好比是老房子的建筑圖紙——經過無數遍的翻閱、折攏,已經開始出現小小的裂縫。于是,“圖紙”所編碼的“房子”可能是完好無缺,也可能隨時會坍塌,具體視折痕所在位置而定。

在動物完成基因傳遞后,自然選擇就無暇去消滅那些多余的變異了。因為,進化意義上的“生存”這個詞,是指基因的延續。

點擊圖片閱讀《為什么老天爺只給了人類四十年保質期?》

雖然變異和彷徨變異也有好處,能幫助生物體適應環境,但在年齡增長過程中,隨著突變的累積,以及細胞的基因表達越來越不一致,問題就變得棘手起來。這些改變可能會導致所謂的“老年病”,包括癌癥和退行性腦病。

在人的一生中,微不足道的偶然性突變漸漸潛入我們的身體。體細胞在分裂過程中,就會發生突變。每次分裂,新合成的DNA鏈中都會混入一批“異端”。參與DNA修復的基因通常能修復這些突變,但天長日久,總有一天修復基因本身也會出錯。至于何時,全看運氣。但有一點是確定的:時間越久,風險越高。這種差錯一旦出現,此后新出現的突變就沒人修復了。這些逐漸累積的突變中,可能會有一個影響到致癌基因,至于是什么時候,也全看運氣。

最近的研究又顯示,那些隨機突變看似影響寥寥,但經過日積月累,也會變得難以約束。一些突變可能會改變基因的表達方式。利用目前最前沿的技術手段,細胞生物學家可以在單個細胞之內,分析基因表達方式的微小變異。結果顯示,隨著動物年齡的增長,基因完全相同的細胞,其基因表達方式似乎會逐漸產生差異。

正如達爾文所證明的,在生育年齡之前以及生育年齡期間,基因變異有助于生物體適應環境變化,并將基因傳遞給后代。而過了生育年齡,變異帶來的益處就越來越少了。

說自然是個“冷酷的老板娘”一點兒也不為過。給我們留下最基本的指示之后,剩下的,唯有聽天由命了。

新發現分子:

顯著提高細胞修復受損DNA能力


最近,辛克萊和來自哈佛醫學院和新南威爾士大學的一組研究人員宣布發現一種分子,它能顯著提高細胞修復受損DNA的能力。研究人員發表在《科學》雜志上的文章中,描述了一種叫做NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的分子,這種分子能夠阻斷一種抑制人體自然修復DNA能力的蛋白質。
 
NAD+分子結構
 
隨著年齡的增長,NAD+水平逐漸降低,導致DNA的損傷逐漸積累。辛克萊和他的團隊假設,如果NAD+水平能夠提高,也許損害可以扭轉。
 
研究團隊在一組NAD+水平較低的老年小鼠身上測試了他們的理論。在持續一周的時間里,老鼠攝入了與NMN(煙酰胺單核苷酸)混合的特殊血清,NMN是NAD+的前體物質,這種化合物足夠小,可以穿過細胞膜。一旦進入小鼠的細胞,NMN與NMN分子相互結合,形成NAD+。
 
辛克萊說:“就短短一個星期的時間,當我們觀察幼年小鼠和老年小鼠的組織時,我們甚至快要分不清它們的區別?!?/span>現在,辛克萊的團隊正著手對NAD+進行人體試驗,希望在未來五年內將藥物推向市場。
 
年老小鼠和年輕小鼠
 
“我們在動物身上使用的技術減緩了衰老類疾病的出現,也可以認為它正在減緩衰老本身。由于更健康,動物的壽命會更長,”辛克萊說?!拔覀冋J為,在人體上也會發生同樣的情況。如果我們能推遲重大疾病的發病,那么生命將延長,而且更健康?!?/span>
 
“抗衰老藥”何時能上市?

不過,即使辛克萊的藥物被證明能延緩人類與年齡相關疾病的發病,并有效地延長了人類的壽命,它也不會作為“抗衰老”藥上市。也就是說,除非美國食品和藥物管理局(FDA)承認衰老是一種可治療的疾病。
 
FDA的批準范圍是針對特定“適應癥”或公認的醫療狀況的藥物。例如,立普妥(英文商品名為Lipitor,通用名為阿托伐他汀鈣片)針對的是心血管疾病,阿普唑侖(Xanax)的適應癥之一是焦慮癥。雖然FDA會批準針對與年齡有關的疾病,如癌癥、2型糖尿病和老年癡呆的藥物,但它目前還不承認“衰老”是一種病癥。
 
立普妥片
 
2015年6月,美國老齡研究聯合會(AFAR)的一組科學家與FDA官員會面,提出一個雄心勃勃的建議。他們希望FDA批準一或兩種適應癥的藥物,以測試某種單一藥物在同時預防所有與年齡有關的主要疾?。ò┌Y、心血管疾病、老年癡呆和2型糖尿?。┓矫娴挠行?。
 
AFAR科學主任、阿拉巴馬大學伯明翰分校生物學系主任史蒂文·奧斯塔德(Steven Austad)和同事與FDA討論的主要藥物是每福敏(metfornin,二甲雙胍),這是一種已被FDA批準的2型糖尿病的非專利藥物。幾十年來,每福敏已被全世界成千上萬的患者服用,且幾乎沒有副作用。當研究人員對服用每福敏的人群進行研究時,發現他們出現認知障礙、癌癥和心血管疾病的發病率低得驚人。換句話說,他們會活得更久。
 
與年齡有關的疾病
 
奧斯塔德說:“每福敏似乎是一種能夠影響一個人年齡狀況帶來的多數癥狀的藥物,它可能的效果包括改進線粒體功能、抑制自由基、保護DNA以及刺激mTOR信號通路(mTOR是一個重要的真核細胞信號,其穩定性影響T細胞中細胞因子的表達,參與免疫抑制,影響轉錄和蛋白質合成,調節細胞的生長、凋亡、自噬等)。
 
向FDA提供的每福敏研究,被稱為“老齡化靶向每福敏”(TAME),將在6年內跟蹤3000名老年參與者,并收集與衰老相關的一系列詳細疾病和健康數據。該研究估計將花費6600萬美元。AFAR正在等待關于美國國立衛生研究院(NIH)撥款的回復,它們也已經找到了3500萬美元的資助。
 
“我認為這可能是迄今為止在衰老研究中最令人興奮的事情。無論試驗結果如何,我都堅信這個事實,”奧斯塔德說?!叭绻麑嶒灲Y果證明我們是對的,那么這將改變健康產業的游戲規則?!?/span>
 
奧斯塔德設想有一天,老年人會像服用復合維生素一樣服用每福敏。
 
“抗衰老藥”的獲批可能給普通人帶來5到10年額外的健康生活
 
“這有可能給普通人帶來5到10年額外的健康生活,”他說?!斑@是否會使人活得更久還有待觀察。但即使它不能延長壽命,也將是一個很大的進步。因為對于普通人來說,額外的5到10年的健康生活是有巨大意義的,人們不會再在生命走向終點前經歷痛苦的幾年?!?/strong>
 

沒有衰老的世界


我們都會衰老,我們都會死亡,但人們正在進行一場更廣泛的抗衰老運動,聲勢與日俱增。正如塔德·弗蘭德(Tad Friend)在《紐約客》雜志最近一篇文章中繪聲繪色描述的那樣,數百萬美元的風險資金已經被投入到長壽研究當中,其中一些前途光明,另一些則不然。PayPal的億萬富豪聯合創始人彼得·泰爾(Peter Thiel)是該領域領先的融資人之一。

然而,即便這種延長人類生命的努力獲得成功,仍然有一些問題需要解答。

如果我們開發出了抗衰老技術,誰能使用它們?在后衰老世界中,不平等現象會進一步加劇嗎?還有,如果人類要活上200、300或500年,那所需的額外資源怎么辦呢?全世界有70億人,平均壽命在70歲左右(女性的平均壽命要比男性長3-5年),這已經讓地球不堪重負,我們正在食物、水和全球變暖方面面臨著巨大壓力。

“掌控可忽略衰老研究基金會”的生物學家兼首席科學官奧布雷·德格雷(Aubrey de Grey)認為,我們正處在“后衰老時代”,一個技術存在的世界,面臨著一個選擇:一方面,使用這些技術,地球會承載更多的人口,生育更少的孩子;另一方面,讓事情按照目前的趨勢發展,那就涉及不使用能夠讓人們在老年階段保持健康和長壽的技術。

捫心自問,你會在這兩者之間做出什么選擇?你是選擇讓自己的母親罹患阿爾茲海默癥,還是選擇生育更少的孩子?這是一個很簡單的選擇,人們只是不做這種選擇而已。

點擊圖片閱讀《科學家正在向長生不老發起挑戰,可一個沒有死亡的世界真的好么?》
(本文未經造就授權,禁止轉載。
文字 | 黃一成
版面 | 田曉娜


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